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¿Qué son los heterociclos insaturados de 7 miembros?
Los heterociclos insaturados de 7 miembros con un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre reciben los nombres sistemáticos de azepinas, oxepinas y tiepinas, respectivamente.
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Solo se conocen tiepinas con sustituyentes voluminosos pero se han sintetizado tanto la oxepina como la 1H-azepina.
La 1H-azepina y la oxepina no son planos y no hay prueba de que estén deslocalizdas.
Además, las oxepinas (I) existen en equilibrio con los tautómeros de valencia (II).
fig-01
La interconversión es una reacción electrocíclica disrotatoria de seis electrones.
La oxepina existe como una mezcla inseparable con óxido de benceno a temperatura ambiente, pues las energías de activación de las reacciones directa o inversa son muy bajas (9.1 y 7.2 kcal·mol-1, respectivamente).
Los óxidos de areno se forman como intermedios en la oxidación enzimática de hidrocarburos aromáticos lo que ha estimulado muchas investigaciones acerca de los equilibrios de oxepina-óxido de areno.
Sin embargo, la investigación de la síntesis y propiedades de los heterocicos de 7 miembros ha tenido lugar por la actividad biológica de las benzodiazepinas y dibenzozepinas.
fig-02
Estos heterociclos de 7 miembros se utilizan como fármacos para controlar la ansiedad y como antidepresivos.
Azepinas
Las azepinas sustituidas en la posición N1 han sido preparadas a partir de las aziridinas.
fig-03
Estas a su vez se obtienen por reacción del isocianato de yodo con el 1,4-hexadieno.
fig-04
Se continúa mediante reacciones de alquilación, bromación y deshidrobromación.
fig-05
Las 1H-azepinas, a diferencia de las azepinas muestran poca tendencia a isomerizarse para dar estructuras bicílicas, pero puede ocurrir en las 1H-azepinas protonadas, porque es posible convertirlas, de manera irreversible en derivados del benceno.
fig-06
El carácter poliénico del sistema de electrones π se manifiesta en la reacción entre el C2 y el C5 del 1-azepin carboilato de etilo con dienófilos activados. Como por ejemplo el azo-dicarboxilato de dietilo.
fig-07
Las 3H-azepinas se pueden formar irradiando azidas de fenilo en aminas alifáticas primarias o secundarias.
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Oxepinas
Las oxepinas se pueden preparar a partir de 1,4-ciclohexadieno por adición de bromo, epoxidación y deshidrobromación.
fig-09
La oxepina está en equilibrio con su tautómero bicíclico y a temperatura ambiente ambos tautómeros están presentes.
fig-10
El óxido de benceno (II) es e dsistema de menor energía (ΔHº = 1.7 kcal·mol-1), pero la ganancia de entropía asociada a la apertura del anillo desplaza ligeramente el equilibrio a favor de la oxepina a la temperatura ambiente.
Este equilibrio favorece el óxido de benceno a baja temperatura y en disolventes polares.
La posición del equilibrio óxido de benceno—oxepina, en las oxepinas sustituidas, depende en gran medida de la naturaleza y posición de los sustituyentes.
La sustitución en la posición C2, en especial con grupos conjugativos electrón atrayentes, favorece la forma oxepina. Sin embargo, la sustitución en posición C3 de estos grupos favorece la forma óxido de benceno.
Esta diferencia se puede explicar por estabilización de las distintas formas tautoméricas por resonancia.
Por ejemplo, en la 2-acetiloxepina hay una posible interaccion conjugativa con el átomo de oxígeno del anillo. Esta interacción no puede darse en el caso del tautómero de valencencia (II).
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Sin embargo, en la 3-acetiloxepina, la interacción conjugativa el tautómero del óxido de benceno también se estabiliza por resonancia.
fig-12
Lo mismo se puede aplicar a los análogos benzofusionados. Por ejemplo, el 1,2-óxido de naftaleno existe en la forma bicíclica. Este se puede preparar como enantiómero puro, sin tendencia a racemizarse a través del tautómero de valencia de 7 miembros. Mientras que el 2,3-óxido de naftaleno existe por completo en benzoxepina.
fig-13
Sin embargo, todas las oxepinas monocíclicas pueden reaccionar mediante sus tautómeros bicíclicos aún cuando estos sean las estructuras menos favorecidas.
Por ejemplo, la oxepina sufre con facilidad reacción de Diels-Alder a través de su tautómero de valencia bicíclico y con anhídrido maleico.
La 2-acetil-oxepina, para la que no se puede detectar el tautómero bicícliclo por RMN, da no obstante un cicloaducto análogo con el mismo anhídrido maleico.
fig-14
Las oxepinas se transforman fácilmente para dar fenoles en medio ácido, mediante sus tautómeros de valencia.
fig-15
La transposición puede implicar un desplazamiento de 1,2-hidruro que se ha establecido mediante experimentos de marcaje con deuterio.
El mecanismo de hidroxilación biológica de compuestos aromáticos es análogo, en el sentido de que participan óxidos de areno como intermediarios y su transposición implica un desplazamiento de 1,2-hidruro que recibe con frecuencia el nombre de «desplazamiento NIH«, en honar al National Institutes of Health donde se descubrió por primera vez.
El anillo de oxirano de los tautómeros bicíclicos, también, se puede abrir por reacción con iones azida y otros nucleófilos suaves que atacan en C2.
Tiepinas
Las tiepinas sencillas son térmicamente inestables porque expulsan fácilmente azufre del tautómero bicíclico. Si la tautomería se halla inhibida estéricamente, es posible aislar las tiepinas. Por ejemplo, en el caso de la 2,7-di-terbutiltiepina. Es termicamente estable porque los sustituyentes voluminosos impiden sus isomerización al sulfuro de benceno correspondiente.
fig-16
Diazepinas
Existen tres grupos de diazepinas nonocíclicas, con átomos de nitrógeno en posiciones N1—N2, N1—N3 y N1—N4.
fig-17
De las tres estructuras, las 1,2-diazepinas son las más estudiadas. Además, los 4 tautómeros posibles (1H, 3H, 4H y 5H) de las 1,2-diazepinas se muestran a continuación.
fig-18
Se han preparado varias 1H–1,2-diazepinas con sustituyentes electron atrayentes en la posición N1, por irradiación (hν) de imidas de pirilio. Se produce una electrociclación disrotatoria cuando se irradian con luz ultravioleta.
Sin embargo, estas revierten a N-imidas de piridinio por encima de 150 ºC y se abren con bases que extraen el protón activado en la posición C3.
fig-19
Las 3H–1,2-diazepinas se han preparado por ciclación térmica de diazocompuestos insaturados.
fig-20
Sin embargo, las 5H–1,2-diazepinas presentan una marcada preferencia por adoptar la estructura de los tautómeros de valencia (II).
fig-20
Esto permite a la molécula existir como azinas conjugadas, en lugar de compuestos azo.
Benzodiazepinas
Los derivados del sistema 1,4-diazepina presentaron una gran relevancia a finales del 1970. Se habían sintetizado miles de estos compuestos como potenciales fármacos.
Se pueden preparar a partir de bencenos 1,2-disustituidos apropiados.
Por ejemplo, la síntesis del clonazepan un farmaco comercial se lleva a cabo de la siguiente forma.
fig-21
Otro fármaco el librium (clorodiazepóxido) se sintetiza por una ruta menos directa.
Se prepara por reacción de una oxima con cloruro de cloroacetilo.
fig-22
