Heterociclos de 4 miembros

Los anillos de 4 miembros muestran menos tensión anular que los de 3 miembros y, por tanto, presentan menores aplicaciones como intermedios sintéticos.

Estos heterociclos son menos frecuentes debido a la dificultad de preparar anillos de 4 miembros. Presentan propiedades distintas de los anillos mayores y menores.

fig-01

Los tres compuestos de la figura (oxetano, azetidina y tietano) son más estables que sus homólogos de 3 miembros. Por tanto, se requieren condiciones más vigorosas para provocar la rotura del anillo de 4 miembros.

La Química de la azetidin-2-ona (β-lactama) está muy desarrollada debido al uso de sus derivados como agentes antibacterianos.

fig-02

Desde que en 1945 se demostró que la penicilina tiene un anillo de b-lactama, se han sintetizado antibióticos b-lactámicos con un amplio espectro de actividad.

fig-03

 

Hay otra estructura natural relevante que presenta anillo heterocíclico de cuatro miembros que es la cefalosporina.

fig-04

 

Además, muchos antibióticos semisintéticos actuales derivan de la estructura de cefalosporina.

Síntesis

En algunos casos favorables los anillos de 4 miembros llegan a formarse debido a un cierre directo de la cadena. Sin embargo, los rendimientos obtenidos, generalmente, son muy bajos.

fig-05

 

Otro método para generar compuestos heterocíclicos de 4 miembros, es la unión de dos enlaces dobles. Esto es, una reacción de cicloadición [2 + 2].

fig-06

 

Estas reacciones no son análogas en sus mecanismos a las de Diels-Alder, de sistemas bencenoides. Al contrario, estas cicloadiciones comprenden mecanismos escalonados, como se muestra en los siguientes ejemplos:

fig-07

Reactividad

Los heterociclos de 4 miembros sufren muchas de las transformaciones características de los de 3 miembros pero por lo general presentan menor grado de reactividad, debido a que hay menos tensión en el anillo de 4 miembros.

Pueden reaccionar con los electrófilos para dar la apertura del anillo:

fig-08

La direacción de rotura de anillos de oxetano asimétricamente sustituidos no siempre se puede predecir ya que el proceso no es estrictamente una reacción SN1.

Se dan mecanismos en que no siempre se genera iones carbonio (carbocationes) totalmente desarrollados.

Ejemplos

El 2-metiloxetano reacciona con cloruro de hidrógeno mediante un ión oxonio intermedio que es atacado posteriormente en el carbono con menos impedimento.

fig-09

Sin embargo, el 2-feniloxetano da únicamente un producto resultante de la generación de un ión carbonio (carbocatión) bencilico.

fig-09

 

Las β-lactonas, como era de esperar, se hidrolizan con rapidez a β-hidroxiácidos, en medio acuoso.

fig-10

 

Además, ciertas β-lactonas se convierten exotérmicamente en ácidos acrílicos sustituidos, con ácido sulfúrico (H2SO4) concentrado o trifluoruro de boro (BF3).

Apertura nucleofílica del anillo

Los anillos de 4 miembros reaccionan mucho más lentamente con nucleófilos comparados con los de 3 miembros.

Por ejemplo, el oxetano se rompe, en presencia de iones hidróxido, con una velocidad 1000 veces menor que el óxido de etileno.

fig-11

con otros reactivos da lo siguiente:

 

fig-12

 

Las azetidinas y tietanos son bastante resistestes a la acción de bases y nucleófilos.

Algunos tietanos funcionalizados se han tratado con reactivos nucleofílos sin apertura del anillo:

fig-13

 

Anillos insaturados de 4 miembros

En general, son compuestos muy inestables, a no ser que estén muy sustituidos. Esto se debe en parte a su tendencia a sufrir apertura electrocíclica del anillo para dar heterodienos.

 

Ejemplos

fig-14

 

El 2,3-dihidroazete traspone sólo en fase gaseosa, y algunos derivados son estables a temperatura ambiente como el 1,2-dihidrodiazete-1,2-dicarboxilato de dimetilo.

fig-15