Sustitución nucleófila de piridinas

¿Qué es la sustitución nucleófila de piridinas?

La reacción de sustitución nucleófila no es un proceso común en la química del benceno, pero resulta mucho más fácil en las piridinas, y particularmente en las posiciones C2 y C4 que están activadas por el nitrógeno.

El desplazamiento nucleófilo de un buen grupo saliente, via adición-eliminación, ocurre con mayor facilidad prar alos grupos en posiciones C2 y C4. Los intermedios de estos procesos serían los siguientes:

fig-29

Las estructuras de las aminas con carga negativa sobre el nitrógeno, se encuentran estabilizados con respecto a los demás. Este desplazamiento nucleófilo de un buen grupo a través de mecanismos de adición-eliminaión es aún mas fácil en las sales de N-alquil piridinio que se atacan muy fácilmente por nucleófilos en las posiciones C2 y C4.

A continuación, se describen algunos ejemplos de reacciones de la piridina con diferentes nucleófilos.

Reacciones con iones HO

La piridina resiste hasta los 100 ºC el tratamiento de alcalis (bases) pero a 300 ºC se transforma en 2-piridona, que es el tautómero más estable de la 2-hidroxipiridina.

fig-30

Esta reacción se facilita por sustituyentes que retiren electrones y anillos condensados.

Reacciones con iones alquil-piridinio

Estos iones alquil-piridinio se forman por tratamiento e la piridina con agentes alquilantes. Así, reaccionan reversiblemente, dando una pequeña proporción de pseudobase (llamada así porque no reaciona instantaneamente con los ácidos).

fig-31

Las pseudobases pueden experimentar diversas reacciones posteriores:

  • Oxidación (con Fe(CN)6K3) para dar 2-piridonas N-sustituidas.
  • Fisión del anillo, seguida del cierre para dar un nuevo heterociclo.

Reacciones con aminas

Las aminas no presentan suficiente fuerza básica para reaccionar con la piridina. Sin embargo, los amiduros si pueden llegar a reaccionar.

fig-32

En esta reacción, resulta evidente el efecto desactivante de los grupos amino ya introducidos en la piridina.

Esta reacción, denominada reacción de Chichibabin ocurre mediante el siguiente mecanismo.

Se inicia por ataque del nucleófilo en posición C2 o bien C4. Este ataque ocurre en esas posiciones debido a que la carga negativa se deslocaliza hacia el nitrógeno del anillo.

fig-33

En el siguiente paso, se lleva a cabo la eliminación de un ion hidruro, que reacciona con la amino piridina dando hidrógeno (H2). La fuerza impulsora para la eliminación del ion hidruro es la formación del ciclo aromático.

Reacciones con carbaniones

La piridina reacciona con compuestos R—Co bien R—Cδ, como por ejemplo, compuestos organometálicos, en condiciones bastante enérgicas (por ejemplo, xileno a 100 ºC) dando el derivado en posición C2 (C-R) correspondiente. La reacción transcurre a través de la dihidro piridina que a temperatura más baja puede ser aislada.

Los reactivos de Grignard dan rendimientos peores para ser más débiles.

Los anillos catiónicos reaccionan fácilmente con compuestos de este tipo.

Una reacción de esta clase es la que tiene lugar entre el complejo piridina-trióxido de azufre y ciclopentadienuro para dar azuleno.

Desplazamiento de halógeno

Todas las cloropiridinas son mucho más reactivas que el clorobenceno y el orden de reactividad es 4 > 2 > 3. El mismo que para los cloronitrobencenos con los cuales hay un gran paralelismo.

El haluro de los 2– y 4-halopiridina puee ser desplazado por buenos nucleófilos como la hidrazina y carbaniones estabilizados.

Estas reacciones se facilitan si existen sustituyentes activantes en las posiciones adecuadas.

Por ejemplo, un grupo nitro que estabilice el estado de transición.

fig-34

Las sales de 2-halo-N-metilpiridinio son mucho más reactivas que las halopiridinas neutras y reaccionan con una gran variedad de nucleófilos. Por tanto, estas reacciones presentan una gran aplicación en síntesis.

fig-35

El desplazamiento de un nucleófilo de haluros de halopiridinas, puede catalizarse con ácidos protonados o ácidos de Lewis, de tal forma que, en estos casos, la reacción se produce sobre la sal de piridinio.

Reacciones de deshidropiridinas

En las reacciones de los 3-halopiridinas con amiduro potásico (KNH2) en amoniaco (NH3) líquido, o bien con terbutóxido de potasio (tBuOK), se produce un mecanismo diferente.

El haluro de la posición C3 es relativamente poco reactivo, frente al desplazamiento directo, de forma que tiene lugar una reacción competitiva en la que se elimina el protón en C4.

Estos aniones producen 3,4-deshidropiridina por pérdida de haluro.

La 3,4-deshidropiridina puede luego reaccionar con diferentes reactivos para dar los productos que se indican en el esquema.

fig-36

La proporción de 3-  y 4-aminopiridinas obtenidas (35:65) es independiente de la naturaleza del grupo saliente X.

Además, no se forma la 2-aminopiridina, ni se genera el intermedio isómero 2,3-deshidropiridina.

Sin embargo, este intermedio sí se puede generar por otro método. Por ejemplo, utilizando butil-litio con 3-bromo-2-cloro-piridina en presencia de furano.

fig-37

Sustitución homolítica (radicales)

Las piridinas sufren sustitución homolítica (reemplazo de por ) por distintos tipos de radicales.

Esta reacción tiene lugar, preferentemente, en la posición C2 y si la reacción se lleva a cabo en medio ácido la selectividad que se obtiene es alta.

Dan mejores resultados cuando los radicales tienen cierto carácter nucleófilo y las piridinas poseen sustituyentes electrón atrayentes.

fig-38

La halogenación fotoquímica da 2-Cl-piridina con buen rendimiento.

Es probable que se trate de una sustitución por radicales.

Reducción Química

La reducción de piridinas y sales de piridinio con agentes reductores del tipo de los hidruros, es en esencia una adición nucleófila, y por tanto es más facil reducir piridinas que bencenos.

El sodio en etanol (EtOH) o amoniaco (NH3) reduce a las piridinas primero hasta dihidrocompuesto, luego hasta el tetrahidrocompuesto y por último a la piperidina correspondiente.

fig-39

Los iones piridinio se reducen fácilmente en condiciones suaves con borohidrúro sódico (NaBH4).

fig-40

El producto final de la reducción de las piridinas con sodio (Na) en amoniaco (NH3) (reducción de Birch) depende las condiciones de reacción y de los sustituyentes.

En el primer paso de la reacción se va a formar un anión radical (I), que se puede dimerizar y si no hay sustituyentes en C4 el dímero se puede oxidar a un 4,4-bipiridilo.

fig-41

La reducción adicional del anión radical (I), en presencia de una fuente de protones, como el etanol (EtOH), conduce a la formación e la 1,4-dihidropiridinas monómeras.

fig-42