Grupo protector

¿Qué es un grupo protector?

Un grupo protector es un derivado que bloquea un determinado grupo funcional para que no interfiera en alguna etapa de una reacción química, en el proceso de síntesis de un compuesto. Los grupos protectores que más se utilizan en síntesis orgánica son la protección de grupos alcohol (-OH) y de grupos carbonilo (>C=O).

Ejemplos de grupos protectores

Protección de alcoholes

Tabla 1: Grupos protectores frecuentes (alcoholes)
Grupo

{Tipo}

Protección \

Desprotección

Estable /

Incompatible

Acetato

(AcO)

CH3COO-R

{éster}

CH3COCl / piridina

CH3COOH / H3O+

hidrólisis ácida o básica

electrófilos, oxidantes, medios ácidos y/o básicos suaves, NaBH/ ácidos fuertes, bases y nucleófilos organometálicos, LiAlH4

Bencilo

(BnOR)

Ph-CH2-OR

{éter}

C6H5-CH2-Br / NaH

hidrogenación

oxidantes, bases, nucleófilos, reductores /

ácido fuerte,

H2 /cat, Na/NH3

Tritilo

(TrO-)

(Ph)3C-OR

{éter}

(C6H5)3C-Cl / piridina

medio ácido

bases / ácidos

TESO-

{éter de sililo}

(Et)3Si-Cl / base

F o H3O+

oxidantes, nucleófilos / ácidosa

TBDMSO-

{éter de sililo}

t-Bu(CH3)2Si-Cl / base \

F o H3O+

oxidantes, nucleófilos / ácidosa

TIPSO-

{éter de sililo}

(is-Pr)3Si-Cl / base

F o H3O+

oxidantes, nucleófilos / ácidosa

TMSO-

{éter de sililo}

(Me)3Si-Cl / base \

F o H3O+

oxidantes, nucleófilos / ácidosa

Protección de dioles

Los 1,2-dioles y los 1,3-dioles se pueden proteger en forma de acetales (cíclicos o acíclicos). Los más comunes son los isopropiliden derivados (acetónidos) y otra posibilidad son los benciliden derivados.

Los acetónidos se van a formar con el diol correspondiente mas la acetona. Se necesita un catalizador ácido para que tenga lugar la reacción, normalmente el ácido para-toluensulfónico (APTS o TsOH).

 

Para que la reacción transcurra correctamente, hay que eliminar el agua del medio.

JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N acido p-toluensulfonico APTS TsOH
JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N

Otra posibilidad en la que se utiliza benzaldehido en médio ácido (catálisis ácida) en lugar de acetona se indica en el siguiente esquema:

ejemplo grupo protector 1,2-diol benzaldehido benliciden

En ambos casos, el paso posterior de desprotección se lleva a cabo en medio ácido acuoso. Los benciliden derivados también se pueden desproteger mediante hidrogenolísis (H2/Pd).

Los acetónidos forman preferentemente anillos de 5 miembros mientras que los benciliden derivados forman preferentemente anillos de 6 miembros.

Por ejemplo, en el siguiente esquema se pone de manifiesto la preferencia de los acetónidos a formar anillos de 5 miembros.

ejemplo grupo protector 1,3-diol acetonidos

Por otro lado, en este otro ejemplo se ilustra la preferencia de los benciliden derivados a formar anillos de 6 miembros.

ejemplo grupo protector 1,3-diol benciliden

A continuación, se resumen los grupos protectores más frecuentes de 1,2-dioles y 1,3-dioles:

Tabla 2: Grupos protectores frecuentes (1,2- y 1,3-dioles)
Grupo

{Tipo}

Protección \

Desprotección

Estable /

Incompatible

{acetal}

Benzaldehído /

ácido mineral o de Lewis

\ hidrogenólisis o hidrólisis ácida, I/ acetona

Bases, nucleófilos, oxidantes, reductores medio ácido, halógenos, H2 / cat.

{acetal}

Acetona / ácido

hidrólisis ácida

I2 / acetona

Bases, nucleófilos, oxidantes, reductores / medio ácido

Protección de aldehídos y cetonas

Los grupos carbonilo (aldehídos y cetonas) se van a proteger cuando se utilice algún nucleófilo o bien algún agente reductor. De esta manera evitamos que el grupo carbonilo reaccione.

  • Formación de cetales o acetales: se suelen formal acetales cíclicos y el reactivo que se utiliza es el etilenglicol en presencia de ácido.

ejemplo grupo protector etilenglicol acetales ciclicos

Al igual que en el caso de los glicoles, la desprotección se lleva a cabo en medio ácido acuoso (H2O/H+).

  • Formación de 1,3-oxatiolanos: en este caso utilizamos como reactivo 2-hidroxi-1-etanotiol (HS-CH2-CH2OH) en presencia de trifluoruro de boro, BF3 (ácido de Lewis).

ejemplo grupo protector 2-hidroxi-1-eanotiol tioacetonidos

En este caso la desprotección se consigue con Niquel Raney que es un reductor.

  • Formación de ditioacetales: en este caso, emplearemos el ditiol HS-CH2-CH2SH en presencia de un ácido de Lewis.

ejemplo grupo protector ditiol ditioacetales

La desprotección se realiza en medio acuoso en presencia de una fuente de Cl+, NO+, o Cu2+ que activa la desprotección. Como se puede observar, la desprotección de estos grupos se puede llevar a cabo selectivamente.

En la Tabla 3, se resumen los grupos protectores más comunes de aldehídos y cetonas.

Tabla 3: Grupos protectores frecuentes (aldehídos y cetonas)
Grupo

{Tipo}

Protección \

Desprotección

Estable /

Incompatible

RCH(OR’)2

{acetal cíclico o acíclico}

R’OH / H+ hidrólisis ácida

bases, nucleófilos, reductores /

electrófilos, ácidos

RCH(SR’)2

{tioacetal cíclico o acíclico}

R’SH / ácido mineral o de Lewis sales mercúricas

bases nucleófilos, electrófilos (salvo MeI)

oxidantes, H2/cat, halógenos, perácidos, MeI

Protección de aminas

Las aminas son nucleófilas y por otro lado el hidrógeno tiene un carácter débilmente ácido y por tanto va a reaccionar con bases.

Si alguno de estas dos características interfieren en la secuencia sintética hay que proteger la amina (secundaria, R2NH, o primaria, RNH2).

Para su protección existen distintas posibilidades:

  • Formación de carbamatos o amidas:

Los carbamatos que se obtienen mas frecuentes son t-butilcarbamato (BOC) o bencilcarbamato (CBz).

LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N t-butilcarbamato

 

PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N bencilcarbamato

La reacción de protección con BOC procede en medio básico acuoso, se pueden utilizar hidróxido sódico (NaOH) o trietanolamina (Et3N), y transcurre de la siguiente manera:

ejemplo grupo protector carbamato t-butilpirocarbonato

Por otro lado, la desprotección se realiza mediante el empleo de un ácido (APTS, CF3COOH).

Si utilizamos CBz, la reacción de protección se realiza de la siguiente forma:

ejemplo grupo protector carbamato bencilpirocarbonato

Este grupo se puede desproteger mediante hidrogenolisis (H2/Pd).

  • Formación de amidas:

La protección de aminas primarias se puede llevar a cabo en forma de ftalimidas, usando anhídrido ftálico, de la siguiente forma:

La desprotección se realiza con hidracina (H2N-NH2) o bien con borohidruro sódico (NaBH4) en EtOH/agua.

Finalmente, en la Tabla 4 se resumen los grupos protectores más frecuentes de aminas.

Tabla 4: Grupos protectores frecuentes (aminas)
Grupo

{Tipo}

Protección \

Desprotección

Estable /

Incompatible

Acetamida

AcONHR’

{amidas}

Ac2O

CH3COCl / base \

hidrólisis con ácidos fuertes

Electrófilos oxidantes

Bases , NaBH4,

Hidrogenación /

RLi,

LiAlH4,

LDA

t-butilcarbamato

(BocNHR)

RNHOCOt-Bu

{carbamato}

Con base \

HCl 3 M o

CF3COOH

Bases, oxidantes, reductores nucleófilos salvo RLi, RMgX /

ácidos fuertes

Protección de grupos carboxilo

Se puede realizar la protección de un grupo carbonilo (-COOH) de dos formas: o protegiendo el -OH, o bien protegiendo el carbonilo >C=O.

El hidroxilo (-OH) se protege en forma de ester, mientras que el carbonilo (>C=O) se realiza en forma de oxazolina, a partir del reactivo isobutanol-2-amina.

ejemplo grupo protector acido carboxilico oxazolina

Otro reactivo que se ha utilizado ha sido la 2,2-dimetilaziridina.

FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimetilaziridina
FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N

La desprotección se realiza en medio acuoso (H+/H2O).