Pirroles

¿Qué son los pirroles?

Los pirroles son compuestos aromáticos heterocíclicos de 5 miembros con un átomo de nitrógeno y 4 carbonos en un anillo pentagonal. A parte de su interés como sistema aromático, el pirrol es importante, desde el punto de vista biológico debido a que su estructura forma parte del grupo hemo, la clorofila y otros productos naturales relacionados con la vitamina B12 y los pigmentos biliares.

Entre los pirroles reducidos, el compuesto natural más relevante es el aminoácido prolina:

fig-06

El compuesto no sustituido, el pirrol es un líquido de punto de ebullición 129 ºC, que tiende a oscurecerse cuando se expone al aire o a la luz. Es una molécula dipolar, con un momento dipolar dirigido del nitrógeno al carbono. La magnitud del dipolo varía entre 1.55 Debye y 3.0 Debye, dependiendo del disolvente, y de su capacidad para formar enlaces de hidrógeno.

Síntesis del anillo de pirrol

Comercialmente se puede preparar mediante destilación fraccionada de alquitran de hulla, o bien, haciendo pasar furanoamoniaco y vapor de agua sobre un catalizador de alúmina a 400 ºC.

En este proceso de obtención, si sustituimos el amoniaco por una amina obtendremos el pirrol N-sustituido.

fig-07

En el laboratorio, existen varios métodos de síntesis:

Síntesis de Paal-Knorr de pirroles

Este es un método general para la preparación de furano, tiofeno y pirrol.

Parte de compuestos 1,4 dicarbonílicos que se hacen reaccionar con gran variedad de reactivos, según el heterociclo que queramos obtener.

Para el caso concreto del pirroles, el compuesto dicarbonílico se trata con amoniaco (NH3) (o un derivado).

fig-08

Muy relacionada con esta síntesis, se encuentran todas aquellas que parten de un compuesto 1,4-difuncionalizado. Por ejemplo, usando un derivado dihalogenado con amoniaco (NH3) se puede obtener pirrol.

fig-09

Síntesis de Hantzsch de pirroles

Consiste en una reacción entre una α-halocetona y un compuesto β-dicarbonílico en presencia de amoniaco (NH3).

fig-10

El mecanismo de reacción comienza con la reacción entre amoniaco (NH3) y el compuesto β-dicarbonílico da lugar a una vinilamina,

fig-11

y en una segunda etapa, esta vinilamina reacciona a su vez con la α-halocetona. La síntesis finaliza con una ciclación por deshidratación entre los grupos –OH y –NH2.

fig-12

 

Síntesis de pirroles de Knorr

Es el método más relevante de síntesis para pirroles. Parte de un β-cetoester y una α-aminocetona. El β-cetoester puede cambiarse por una β-dicetona. Sin embargo, las cetonas sencillas suelen dar bajos rendimientos en esta síntesis.

fig-13

La α-aminocetona se puede preparar, generalmente, in situ, por nitrosación y reducción de una molécula de cetoester.

fig-14

Posteriormente, esta aminocetona es la que reacciona con una segunda molécula de cetoester.

fig-15

 

Se han efectuado muchas variaciones de esta reacción de síntesis de pirroles. La principal limitación reside en la propensión de la α-aminocetona a dimerizarse, cuando la cetona o el cetoácido no presentan suficiente reactividad para condensarse con rapidez.

Síntesis de pirroles a partir de ésteres acetilendicarboxílicos

Este método consiste en la reacción del ester con la α-aminocetona correspondiente.

fig-16

El mecanismo, probablemente, consiste en una adición de tipo Michael, seguida por una ciclación.

fig-17

Síntesis de pirroles mediante ciclación de isonitrilos

La reacción se lleva a cabo con isocianuro de tosilmetilo, hidruro sódico y el compuesto carbonílico α,β-insaturado correspondiente. El grupo tosilo se pierde en el paso de aromatización posterior a la ciclación.

fig-18

A los isonitrilos se les denomina también isocianuros, y se caracterizan por su estructura poco corriente. Junto con el monóxido de carbono (CO) son de los pocos compuestos estables con carbono divalente. Esta estabilización se debe en parte a la contribución de formas polares en resonancia.

fig-19

Una base extrae el protón del isonitrilo y el anión reacciona con un electrófilo insaturado.

fig-20

Se trata de un proceso 5-endo-dig

fig-21

Reacciones de sustitución electrófila en pirroles

Estos heterocilos son π-excedentes y, por tanto, ricos en electrones. En consecuencia, la reacción de sustitución electrofílica aromática (SEAr) se puede llevar a cabo con mucha facilidad.

La sustitución se produce mejor en la posición C2 que en la C3. Esto es debido a que se estabiliza mejor el intermedio de reacción en el ataque sobre la posición, como puede verse en el siguiente esquema:

fig-22

El efecto de los sustituyentes sobre la reactividad y la posición de la sustitución por electrófilos se pueden predecir, al igual que en el caso del benceno. Un sustituyente electrón donante en la posición C2, tiende a dirigir en C3 o C5.

fig-23

Si Y es un grupo que atrae electrones dirige la reacción du sustitución a C4 y en menor grado a C5 (meta dirigente).

El efecto de los sustituentes sobre el nitrógeno es menor, a menos que sean muy voluminosos o fuertemente electrón atrayentes.

En ambos casos, se favorece la sustitución en la posición C3.

Por ejemplo, el 1-tertbutilpirrol sufre la benzoilación de Friedel-Crafts en la posición C3.

El pirrol sililado es particularmente útil porque se puede mono o di-bromar fácilmente en las posiciones β.

Los bromopirroles son muy útiles porque se utilizan para preparar otros pirroles β-sustituidos via intercambio y es fácil eliminar el grupo sililo.

fig-24

La presencia en el anillo de un grupo electrón atrayente conjugativo reduce la reactividad de pirrol frente a electrófilos y hace posible una sustitución más controlada.

fig-25

Ejemplos

Visto esto de forma general veamos, ahora, algunos ejemplos de esta reacciones.

Nitración

La nitración no puede tener lugar, con la habitual mezcla sulfonítrica, porque se resinifican los productos. El pirrol se nitra con nitrato de acetilo (HNO3—Ac2O) para dar el 2-nitropirrol.

fig-26

Halogenación

El pirrol se tetra-halogena con facilidad en tetracloruro de carbono (CCl4) y cloruro de sulfurilo (Cl2SO2) puede llegar a dar el pirrol hexa-halogenado.

fig-27

Acilación

Con anhídrido acético (Ac2O) incluso sin catalizador dando 2-acetal derivado.

fig-28

Reacciones de pirroles con aldehídos y cetonas

La reacción del pirrol con los ácidos conjugados de cetonas, o aldehídos, origina un alcohol que rápidamente se deshidrata para dar un ión carbonio que se estabiliza por resonancia. Esto puede llegar a ser, en algunos casos, el producto final de la reacción.

fig-29

Cuando el aldehído que se utiliza es el 4-dimetilamino-benzaldehído, el catión que se forma es rojo brillante, y esto se conoce como ensayo de Ehrlich para pirroles.

fig-29

La reacción con aldehídos y cetonas mas sencillas, como se describió anteriormente, nos da también un catión. Este catión puede reaccionar con una segunda molécula de pirrol. Repitiendose esta reacción sucesivamente puede llegarse finalmente a un polímero, al menos que esté sustituida la posición C5 del pirrol.

En algunos casos, es posible aislar tetrámeros cíclicos de la reacción del pirrol con aldehídos y cetonas. Por ejemplo, el pirrol reacciona con benzaldehído y ácido en presencia de aire para dar tetrafenil porfirina con bajo rendimiento.

fig-30

Reacciones de pirroles con ácidos

Estos heterociclos son sensibles a los ácidos  pueden protonarse como si fueran bases. El pirrol forma un catión inestable del tipo que se muestra en la figura.

fig-31

Estos cationes pueden evolucionar abriéndose el heterociclo o bien actuando como electrófilo, y produciendo reacciones de polimerización.

Propiedades ácidas de los pirroles

El pKa del pirrol es 17.5, por tanto, comparable al metanol (MeOH), y su acidez aumenta como en el caso de los fenoles, cuando hay presentes grupos electrón atrayentes en el anillo. De esta forma, el nitro-pirrol presenta un pKa más bajo con un valor de 10.6.

fig-32

Por otro lado, el pirrol puede formar sales alcalinas con amiduro sódico en amoniaco (NaNH2/NH3), y, por tanto, reacciona con reactivos de Grignard.

fig-33

Los reactivos de alquil-litio producen, de forma similar, los correspondientes 1-litio-pirroles.

Reacciones de oxidación y reducción en pirroles

En su carácter de heterociclo rico en electrones el pirrol no se reduce con facilidad ya que tiene facilidad de ganar electrones. Resiste a la reducción de Birch con metales alcalinos en amoniaco líquido. También, es resisistente a la hidrogenación catalítica que conduce a pirrolidinas, ya que requiere, normalmente, temperaturas y presiones elevadas (150—200 ºC, 70 atm y catalizador niquel, Ni Raney).

Se hidrogena catalíticamente con dificultad para dar:

fig-34

En contra, las reacciones de oxidación ocurren con facilidad, ya que se forman polímeros insolubles cuando se tratan con peróxido de hidrógeno (HOOH), o con otros agentes oxidantes.

Reacciones de adición y cicloadición en pirroles

Normalmente, los pirroles no sufren la reacción de Diels-Alder, pero hay algunas excepciones.

Por ejemplo, el N-carboetoxi pirrol (YHANFZMYRFWIID-UHFFFAOYSA-N), reacciona con acetilen dicarboxilato de dimetilo (DMAD) para dar el aducto I de la figura.

fig-35

En N-amino pirrol, también sufre cicloadición con el mismo éster.

La reacción del 1-metil pirrol con una dialquil cetona, conduce a la formación de un alcohol sustituido en la posición C3, probablemente a través de un oxetano intermedio.

fig-36

Los pirroles pueden sufrir también reacciones de cicloadición con carbenos sobre el enlace C2-C3, pero los aductos son inestables y continúan reaccionando.

Por ejemplo, la adición de diclorocarbeno al 2,5-dimetil pirrol, produce el compuesto 3-Cl-2,6-dimetil piridina con un buen rendimiento. Esta es la denominada reacción Reimer-Teimer y se lleva a cabo con una base fuerte y cloroformo (CHCl3).

fig-37

El anillo de pirrol y de alquil pirroles se abre al reaccionar con hidroxilamina en medio ácido. La reacción ocurre probablemente por ataque nucleofílico de la hidroxilamina sobre el catión.

fig-38

La reacción se lleva a cabo a reflujo con una solución alcohólica de clorhidrato de hidroxilamina y da lugar a una succindialdoxima, como se indica en la figura.

fig-39

Propiedades de los pirroles sustituidos

El sistema anular del pirrol es un buen dador de electrones π y esto influye sobre las propiedades de los sustituyentes unidos a los átomos de carbono del anillo.

Pirrolcarboxaldehídos

Los pirrolcarboxaldehídos se distinguen de la mayoría de los aldehídos aromáticos y alifáticos por su baja reactividad frente a los nucleófilos. Especialmente el pirrol-2-carboxaldehído tiene muy disminuida su reactividad debido a las diferentes estructuras mesoméricas.

fig-40

Estos compuestos no dan las reacciones típicas de aldehídos como: la formación de cianohidrinas, ni tampoco la reacción de Cannizzaro, ni reduce a la disolución de Fehling.

Pirroles con grupos alquilo y alquilo-sustituidos

Los grupos alquilo sobre heterociclos, se comportan de una manera parecida a los alquilbencenos. Entre las reacciones que pueden llevarse a cabo en estos grupos destacan la oxidación.

fig-41

Los 2-metil pirroles se halogenan con facilidad en la cadena lateral y se les puede acetoxilar con acetato de Plomo (IV).

Los 3-metilpirroles no reaccionan en las mismas condiciones. Dentro de los grupos alquilsustituidos hay que destacar la elevada reactividad de los cloro metilos, hidroximetilos y amino metilos, ya que resaltan la susceptibilidad del ataque nucleofílico del heterociclo. Esto es debido a la facilidad con que se pierde el halógeno, agua, o amoniaco, respectivamente.

fig-42

Por ejemplo, con la 2-metilhidroxi pirrol, como se ilustra en el siguiente ejemplo.

fig-43

Este catión puede ser atacado por otras moléculas de pirrol y puede dar lugar a la formación de polímeros.

Ácidos pirrol carboxílicos

Se descarboxilan con facilidad, sobre todo los que contienen sustituyentes donantes de electrones. Además, muchos de ellos se descarboxilan al llegar a la temperatura de su punto de fusión.

La descarboxilación puede estar catalizada por ácido y un posible mecanismo puede ser el que se indica en el esquema.

fig-44

El desplazamiento por reactivos electrófilos de estos compuestos se puede llevar a cabo también, por ejemplo con halógenos.

fig-45

Además, también se dan con diazocompuestos.

fig-46

Hidroxi y amino pirroles

Los hidroxi derivados de pirroles son bien conocidos, pero no se comportan de manera análoga a los fenoles. Existen de manera predominante en formas tautoméricas ceto.

fig-47

Se prefiere el tautómero II con el doble enlace en C3=C4, a menos que esté presente un grupo acilo en cuyo caso se favorece el tautómero I. Esto es debido a que permite la conjugación entre el par de electrones sin compartir y la función acilo.

fig-48

A los amino pirroles  les ocurre exactamente lo mismo, predominan en la forma tautomérica imino.

fig-49

En ambos casos, los hidroxi y amino están favorecidos cuando hay un sustituyente adyacente que pueda formar enlace de hidrógeno intramolecular, como por ejemplo en el siguiente esquema.

fig-50

Derivados N-sustituidos

los grupos N-alquilo, N-arilo y N-acilo migran a la posición C2 por pirólisis.

fig-51

Porfirinas y productos naturales pirrólicos relacionados

La estructura Química de la porfirina está formada por un macrociclo en el que cuatro unidades de pirrol se hallan unidas por puenetes de un sólo carbono a través de las posiciones C2 y C5 del pirrol.

fig-52

Su estructura está totalmente insaturada. Los cuatro átomos de nitrógeno se sitúan de manera ideal para formal quelatos con cationes metálicos. De hecho, las porfirinas forman con facilidad complejos con muchos metales. Estos compuestos se presentan también en la naturaleza como complejos metálicos, de los cuales el más importante es la hemina (hemo). Este grupo hemo es el componente de la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre.

fig-53

la clorofila a es una estructura  muy relacionada, con un enlace saturado en el anillo D y también presenta magnesio Mg, en lugar de hierro, Fe.

Otros compuestos con esta estructura son los pigmentos biliares que son los productos de degradación oxidativa del grupo hemo. Así, uno de ellos es la bilirrubina, que es el pigmento amarillo que provoca la coloración de la piel característico de la ictericia.

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