Quinolinas e isoquinolinas

¿Qué son las quinolinas e isoquinolinas?

Son los productos de la fusión de un anillo bencénico y un núcleo de piridina.

fig-01

Las dos sustancias se obtienen del alquitrán de la hulla. Estos heterociclos débilmente básicos se asemejan a la piridina en su estabilidad frente a los ataques químicos. Pero existen algunas diferencias fundamentales en su reactividad.

Tanto la quinolina como la isoquinolina se pueden considerar como sistemas de 10 electrones π aromáticos y deslocalizados. Además, las observaciones experimentales, efectuadas en reacciones de oxidación, sugieren que estas moléculas se asemejan al naftaleno porque el carácter del doble enlace es mas fuerte en las posiciones 1,2-, 3,4- 5,6- y 7,8-, que en los restantes.

La mayor densidad electrónica en estas posiciones ejerce considerablemente influencia, no solamente en sus reacciones sino, también, en la reactividad de los sustituyentes unidos en varias posiciones del anillo.

Como en el caso de la piridina, el par de electrones del nitrógeno, no interviene en la aromatización y por tanto estas sustancias experimentan con facilidad cuaternización y conversión en N-óxidos.

La quinolina es un líquido estable de punto de ebullición 237 ºC que se emplea con frecuencia en el laboratorio como disolvente básico de alto punto de ebullición.

La isoquinolina tiene un punto de fusión de 26.5 ºC en estado puro y un punto de ebullición de 243 ºC.

Ambos sistemas anulares se encuentran en la naturaleza. Por ejemplo, en el alcaloide quinina que se usa contra la malaria. El esqueleto de quinolina se ha empleado como base para el diseño de muchos compuestos sintéticos contra la malaria.

Por ejemplo, el caso de la cloroquina.

Síntesis de quinolina y derivados

Las anilinas reaccionan con β-cetoésteres dando lugar a  bases de schiff (imina sustituida, R—CH=NR’) y también por calefacción se obtienen amidas, de formación más lenta pero más estable. Ambas pueden ciclar en medio ácido o bien calentando a las correspondientes 2- y 4-quinolonas, respectivamente.

Síntesis de Skraup

La síntesis de Skraup es la más general de obtención de quinolina.

Parte de la anilina y con glicerol y en medio ácido (ácido sulfúrico, H2SO4) y un agente oxidante se consigue obtener quinolina con buenos rendimientos.

fig-02

El mecanismo de reacción comprende la deshidratación inicial del glicerol para dar acroleina.

fig-03

En una segunda etapa la acroleina sufre una 1,4-cicloadición por acción de la anilina para dar un β-anilinopropaldehído.

fig-04

Finalmente, en la tercera etapa del mecanismo el aldehído resultante cicla, deshidrata y por último, la dihidroquinolina obtenida se oxida a quinolina.

fig-05

Variantes de la síntesis de Skraup

Hay distintas variantes de la síntesis de Skraup. En todas elllas se parte de la anilina y el aldehído o cetona (preparación in situ), seguida de una ciclación a hidroquinolina, que se transforma en quinolina por oxidación.

A continuación se resumen las diferentes síntesis junto con las condiciones de reacción.

fig-06

Se han descrito dos síntesis de quinolinas cuyas reacciones presentan mecanismos distintos a las de Skraup, etc.

  • Se trata de la síntesis de Plizinger que produce ácidos quinolin-4-carboxílicos. Se parte de una cetona y ácido isatínico obtenido in situ a partir de la isatina.

fig-07

  • Síntesis de Friedländer que parte de o-amino-benzaldehído y cetonas.

fig-09

En ambas síntesis se forman las quinolinas por reacción del grupo amino con el producto de condensación aldólica.

fig-10

Síntesis de isoquinolina y derivados

  • Cierre de un anillo de benceno disustituido. El formaldehído forma isoquinolina solo por reacción con amoniaco.

fig-11

Si en lugar de amoniaco se emplea hidroxilamina (NH2OH) resulta óxido de isoquinolina.

  • A partir de la β-feniletilamina

fig-12

Las feniletilaminas, sustituidas en la cadena o en el anillo, cuando se acila el nitrógeno amínico pueden ciclar a isoquinolinas mediante ácido (por ejemplo P2O5, POCl3).

Si no hay sustituyentes que puedan eliminarse se obtendría dehidroisoquinolina 3,4.

  • Síntesis de Bischler-Napieralski

Parte de 2-feniletilaminas aciladas, se oxidan

fig-13

  • Síntesis de Pictet-Gams de isoquinolina

En la β-feniletilamina se introduce un grupo hidroxi en la cadena lateral, que evita el paso de hidrogenación anterior.

Estas sustancias experimentan deshidratación rápida en las condiciones de reacción y se cicla para dar isoquinolina.

  • Síntesis de Pomeranz-Fritsch de isoquinolina

En esta síntesis, se parte de benzaldehído y dietilacetal del aminoacetaldehído que calentados a 100 ºC originan una base de Schiff seguida de ciclación con el catalizador adecuado.

fig-14

En el paso de ciclación (sustitución electrófila intramolecular), el enlace C4—C4a se forma mediante sustituyentes electrón donantes en el anillo que facilitan la reacción.

Reacciones de la Quinolina e isoquinolina

Las estructuras resonantes para la quinolina e isoquinolina quedarían como se indica a continuación.

Para la quinolina son:

fig-15

Y para la isoquinolina:

fig-16

Los valores de sus momentos dipolares son, μ=2.1  y 2.6 Debye, respectivamente, lo que avala la participacion de fórmulas por separación de cargas.

Tanto en una como en otro heterociclo, el anillo piridínico tiene deficiencia electrónica. Por tanto, la sustitución electrófila se da mejor sobre el anillo bencénico y la oxidación, que depende de la disponibilidad de electrones, al presentar más en el anillo bencénico es a este al que oxida.

fig-17

Al contrario, las reacciones de reducción ocurren en el anillo piridínico.

fig-18

Por otro lado, las  reacciones de oxidación en la isoquinolina dan el ácido piridina-3,4-dicarboxílico (ácido dipicolínico) junto con el anhídrido correspondiente al oxidarse con permanganato potásico (KMnO4) alcalino.

fig-19

Estas reacciones de oxidación y reducción se producen con la misma facilidad en la piridina misma y también tienen en común estos heterociclos condensados, con la piridina, el poseer un débil carácter básico, con un pKa = 4.8 y 5.4, respectivamente.

Además, pueden formar sales cuaternarias y N-óxidos de una forma totalmente paralela a la piridina y sus derivados.

Sustitución electrófila aromática

Como el anillo de piridina es deficiente en electrones y esto aún se agrava más cuando hay (en medio ácido) una protonación o cuaternización, los reactivos electrófilos atacan preferentemente al anillo bencénico.

Nitración y sulfonación

La quinolina se nitra en C5 y C8 y la isoquinolina en C5, tanto la nitración como la sulfonación.

fig-20

Ahora bien, si el anillo bencénico esta sustituido, el sustituyente ejerce su influencia para la nitración.

Así la segunda nitración, gobernada por el primer NO2 se orienta en C6 y C7 como se muestra en el esquema.

fig-21

para otros sustityentes la orientación es en C5 se indica en la figura.

fig-22

La formación de N-óxidos puede activar el anillo de piridina en la SEAr frente a determinados reactivos.

Por ejemplo, la N-óxido de quinolina puede ser sustituida en el anillo piridínico por NO2, cuando se nitra con H2SO4/HNO3 a 60-100 ºC.

fig-23

Existen varias reacciones, tanto de la quinolina como de la isoquinolina que no siguen el patrón que habiamos visto para la nitración y sulfonación.

Por ejemplo, el producto principal de la nitración de la quinolina con HNO3/AcOH.

fig-24

La isoquinolina da el producto nitrado en C4 con bajo rendimiento.

fig-25

Se puede bromar la quinolina e isoquinolina con alto rendimiento calentando sus clorhidratos con bromo en nitrobenceno dando 4-bromo-quinolina y 4-bromo-isoquinolina.

Podemos suponer que los reactivos pueden adicionarse a los heterociclos en los enlaces 1—2 y la sustitución ocurre en la especie intermedia.

fig-26

Esta reacción es diferente a la correspondiente a la piridina. Así, la quinolina e isoquinolina sufren adición mucho más facilmente que la piridina en el anillo nitrogenado.

El ataque inicial del electrófilo al nitrógeno va seguido de la adición de un nucleófilo en el átomo adyacente.

fig-27

Un tipo distinto de sustitución (anormal) es la formación del ácido quinolin-6-sulfónico en la sulfonación de la quinolina a 300 ºC. Este es el producto termodinámico de la reacción porque los derivados en C5 y C8, se encuentran desestabilizados y transponen a la posición C6.

fig-28

Sustitución nucleófila

Estos heterociclos condensados presentan un anillo de piridina que es π deficiente. Por tanto, son susceptibles de un fácil ataque por reactivos nucleófilos. La quinolina se sustituye en la posición C2 y la isoquinolina en C1.

Cuando estas posiciones se encuentran ocupadas, el reactivo atacará a la posición C4 en la quinolina y a la posición C3 en la isoquinolina.

fig-29

La cuaternización refuerza la capacidad de las piridinas para reaccionar con los nucleófilos.

De esta manera, las quinolinas e isoquinolinas reaccionan muy fácilmente, a través de sus sales cuaternarias.

Como ejemplo tenemos la reacción de Reissert:

fig-30

Esta reacción es en realidad una adición nucleófila, así como el siguiente ejemplo:

fig-31

Un método general para obtener heterociclos alquil y alquenil sustituidos consiste en tratar el derivado clorado del heterociclo con un reactivo de Wittig.

El iluro intermedio, al que da lugar, se hidroliza en medio básico para dar un alquil derivado o reaccionar con uncompuesto carbonílico para dar un alquenil derivado.

fig-32

Reactividad de las cadenas laterales

Por lo general, los grupos alquilo situados en posiciones orto- o para- con respecto al nitrógeno del anillo en heterociclos nitrogenados aromáticos muestran mayor reactividad.

Los grupos alquilo colocados en posiciones distintos a las anteriores tienen propiedades semejantes a los alquil bencenos normales.

Así la C2 y la C4 alquil quinolina tienen carácter ácidos como en el caso de la piridina y pueden reaccionar con aldehídos y cetonas, siendo la más activa 2-alquil.

fig-33

Isoquinolinas

tanto el metilo en posición C1 como en la posición C3 muestran comportamiento similar. Como era de esperar, pero tiene mayor reactividad el metilo en C1 que en el C3.

fig-34

No obstante, el grupo alquilo en la 3-metil-isoquinolina tienen mayor reactividad que el grupo metilo del 2-metil-naftaleno. De este modo que la electronegatividad del heteroátomo se transmite en cierto grado a esa posición.

Los hidroxi- y amino- quinolinas e isoquinolinas tienen carácter fenólico y amínico aquellos que se encuentran sobre el anillo bencénico o en la posición meta- del anillo piridínico con respecto al nitrógeno.

Los otros, cuya estructura se presenta se encuentran como tautómeros.

fig-35

La estructura IV no tienen ningún anillo bencenoide, sólo quinoide. Sin embargo, no hay ninguna evidencia de comportamiento distinto a las estructuras I, II y III.

Los ácidos quinolil-2-carboxílicos experimentan una dexcarboxilación simple. Cuando se efectúa la descarboxilación en presencia de compuestos carbonílicos reactivos, se produce una condensación.

fig-36

Los N-óxidos de quinolina e isoquinolina sufren diversas transposiciones como en el caso de la piridina. Así al calentar estos óxidos en anhídrido acético se produce una desoxigenación y el grupo acetoxi se incorpora a la molécula.

fig-37

No se observa transposición en la posición C3 de la isoquinolina. Al hacer reaccionar N-óxido de quinolina con cloruro de sulfurilo (SO2Cl2) se obtienen 2- y 4-cloro-quinlina en proporción 1:17.

fig-38

La proporción de isómeros C2 y C4 varían segun los sustituyentes presentes.

Colorantes de cianina

Son colorantes que contienen anillos de quinolina. Los primeros ejemplos de estos colorantes, que se emplean como sensibilizadores de emulsiones fotograficos, se prepararon por reacción catalizada por base de una sal de metil-quinolinio con yoduro de N-etil-quinolinio.

fig-39

La reacción aprovecha dos características de la química de la quinolina. La activación de la posición C4 hacia el ataque nucleófilo y la mayor acidez del grupo metilo en posiciones C2 y C4.

Este tipo de reacción no está limitada a compuestos quinolínicos y se ha hecho extensivo a otros heterociclos.

fig-40

El catión pirvinio es un ejemplo de colorante mixto de cianina. Esta molécula presenta, también, una aplicación medicinal para el control de infecciones.