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¿Qué son los heterociclos condensados de 5 miembros?
Los heterociclos condensados de 5 miembros son los heteroatomos resultantes de la fusión de un anillo bencénico y un heterociclo de 5 miembros. Los principales son aquellos donde la fusión se realiza sobre el enlace 2-3 del heterociclo.
La descripción de estos 3 heterociclos (indol, benzofurano y benzotiofeno), desde el punto de vista de orbitales moleculares (OM) es similar al furano, tiofeno y pirrol. Sin embargo, la única característica adicional es la distribución de 10 electrones π, en el sistema cíclico en vez de 6 como en el caso anterior.
Es posible escribir varias estructuras resonantes, como se indican en el esquema.
Las estructuras I y II, contribuyen más que el resto, ya que en estas últimas (III), la resonancia bencenoide se pierde y existe gran separación de carga.
La familia de heterociclos benzofusionados más representativa la componen los indoles, y por tanto se tratan a parte en el siguiente enlace.
Indoles
Otros heterociclos benzofusionados
Benzo[b]furanos
El benzofurano forma parte de muchos productos naturales y farmacéuticos, aunque en menor medida que el indol.
Por ejemplo, el producto natural 5-metoxi derivado presenta propiedades bactericidas.
El benzofurano se encuentra en la naturaleza en el alquitran de hulla, pero se prepara a escala semicomercial mediante la deshidrogenación en fase de vapor y posteriór ciclación del compuesto 2-etil fenol.
Una síntesis clásica del benzofurano se lleva a cabo mediante bromación de la cumarina, o un derivado de la misma. A esta reacción le sigue otra de tratamiento del dibromuro resultante con base y descarboxilación del ácido cumarílico, somo se indica en el esquema.
Los alquil benzofuranos y benzofuranos sustituidos se preparan , en general, por reacciones de ciclación. Esto es debido a que la síntesis del anillo es más sencilla que la sustitución electrofílica del heterociclo.
Por ejemplo: el 2-acetilbenzofurano se prepara fácilmente a partir de 2-hidroxibenzaldehído y de cloroacetona (ClCH2COCH3).
En cuanto a la reactividad de benzofuranos, el carácter aromático del anillo de 5 miembros es débil y el anillo se abre fácilmente por la acción de agentes oxidantes y reductores y se polimeriza por efecto de los ácidos minerales concentrados y de los ácidos de Lewis.
Sustitución electrófila de benzofuranos
El benzofurano es menos reactivo que el furano y, presenta las características de un éter vinílico en determinadas condiciones.
Cuando sufre la sustitución electrofílica ocurre preferentemente en la posición C2 y no en la posición C3, como ocurría en el caso de indoles.
Esta diferencia de orientación se ha atribuido a las diferencias de electronegatividades entre el oxígeno y el nitrógeno (O > N > S). que da lugar a lo que se denomina el efecto-α. Así, en el butadieno el electrófilo que ataca en posición C1 está favorecido.
Ejemplos de sustitución en C2 se dan cuando el benzofurano reacciona con cloruro de estaño (SnCl4) y anhídrido acético.
Sin embargo, cuando la posición C2 del benzofurano está ocupada por un donante de electrones, la sustitución se produce en C3.
Además, la presencia de un sustituyente electrofílico en el anillo heterocíclico lo desactiva para nuevas sustituciones, y el posterior ataque, entonces se produciría en el anillo bencénico. Por tanto, ocurriría lo mismo que cuando las dos posiciones del heterociclo estuvieran ocupadas.
Por otro lado, a veces se desplaza algún sustituyente de la posición heterocíclica de la molécula.
La presencia de una función amino o hidroxilo en el anillo de benceno, para estos heterociclos, orientan la sustitución exclusivamente en el anillo de benceno, aunque el resto de posiciones se encuentren vacías.
Otra reacción que se da en benzofurano es la halogenación directa con cloro (Cl2) o bromo (Br2). Esta reacción halogenación ocasiona adición al enlace C2=C3, llegando a poder perder halogenuro de hidrógeno (HCl), para formar una mezcla de 2- y 3-benzofuranos.
Sustitución nucleofílica de benzofuranos
Este tipo de reacciones no han sido muy estudiadas en benzofuranos. Sin embargo, se sabe que, por ejemplo, es difícil que se produzca un desplazamiento nucleofílico directo de un átomo de halogenuro unido al heterociclo, a menos que el halógeno se active por un sustituyente electrofílico vecino.
Además, reacciona con diclorocarbenos (Cl2C:), en disolución con hexano.
Finalmente, mencionar que no produce reactivo de Grignard en las condiciones habituales.
Benzo[b]tiofenos
Se presenta en la naturaleza, pero sus derivados más importantes se preparan mediante síntesis de laboratorio. Sus aplicaciones mas relevantes se encuentran en el empleo como colorantes, productos farmacéuticos, plaguicidas, etc.
El benzotiofeno es un sólido térmicamente estable, de bajo punto de fusión, y un olor parecido al naftaleno. En la naturaleza, lo podemos encontrar en el alquitran de la hulla.
En cuanto a su síntesis, los métodos más importantes consisten en reacciones de ciclación que utilizan bencenos orto-sustituidos como materia prima.
También, se pueden sintetizar a partir de bencenos sustituidos apropiadamente, mediante ciclación intramolecular de tipo Friedel-Crafts.
Por otro lado, en cuanto a la reactividad del sistema anular de cinco miembros es más estable que en el caso del benzofurano.
Sustitución electrófila de benzotiofenos
De la misma manera que el indol, la posición C3 está favorecida en las sustituciones electrófilas, aunque se suelen formar ambos isómeros (en C2 y en C3).
El benzotiofeno es menos reactivo frente a los electrófilos que el tiofeno.
A continuación se describen algunos de los ejemplos más significativos de sustitución electrófila de benzotiofenos.
Ejemplos de sustitución electrofílica de benzotiofenos
La nitración de benzotiofeno con ácido nítrico (HNO3) y ácido acético (CH3COOH) da lugar al correspondiente nitro derivado en C3.
Además, la presencia de un sustituyente electrón atrayente en la posición C3 desactiva el anillo de 5 miembros, y llevándose a cabo la reacción en el anillo de benceno.
Por otro lado, el benzotiofeno sufre reacciones de cicloadición de diversos tipos, sobre el enlace C2=C3.
Heterociclos benzo[c]fusionados
Los heterociclos fusionados por el lado c al benceno, no se encuentran en la naturaleza. Sin embargo, han podido ser sintetizados en el laboratorio y sus propiedades se han podido estudiar.
Todos ellos (isoindol, isobenzofurano, benzo[c]tiofeno) son sustancias muy reactivas que sólo se han podido obtener y caracterizar a bajas temperaturas. Presentan energías de resonancia menores que sus análogos benzofusionados por el enlace b, pero varían en cuanto al carácter aromático.
El isoindol y el benzo[c]tiofeno conservan una apreciable carácter aromático.
Síntesis
Para preparar derivados sustituidos se han realizado reacciones de ciclación, pero no son apropiadas para la síntesis de los no sustituidos. El 1,2-dibenzoil benceno es una buena materia prima para la preparación de derivados.
Este es un procedimiento análogo a la síntesis de monociclos a partir de 1,4-dicetonas.
Para la preparación de los heterociclos no sustituidos inestables es preciso emplear precursores en lo que los sistemas anulares ya estén presentes. Dichos sustituyentes pueden estar en forma modificada o protegida, para que no interfiera en la reacción.
Por ejemplo el benzo[c]tiofeno se puede preparar por deshidratación del S-óxido sobre alúmina.
Por otro lado, el isoindol se puede obtener mediante pirólisis del correspondiente éster.
En cuanto a sus propiedades químicas, muestran unas características propias de versiones activadas de sus análogos monocíclicos. De esta manera, las posiciones C1 y C3 (átomos de carbono α de los sistemas monocíclicos) resultan las más reactivas.
Las cicloadiciones de Diels-Alder se dan con gran facilidad en el caso de los derivados del isobenzofurano.
Ademas, los isoindoles, que son más aromáticos que benzofurano y benzo[c]tiofeno, pueden sufrir reacciones de sustitución en lugar de adición.
Sustancias relacionadas con heterociclos fusionados
Es relevante mencionar en este apartado otras heterociclos fusionados que están relacionados con los anteriores y están presentes en la naturaleza.
Carbazoles
El carbazol es un heterociclo fusionado a dos bencenos. Se encuentra en el alquitran de la hulla y también se puede obtener de algunas plantas como alcaloides.
Por ejemplo, la murrayanina, nombre IUPAC 1-metoxicarboazol -3-carboxaldehído, y alguno de sus derivados se emplean como colorantes y para fabricación de plásticos.
Ftalocianinas
La ftalocianina es un sólido cristalino azul verdoso estable, que deriva del isoindol.
Se prepara mediante la ciclación reductiva de la 2-cianobenzamida con magnesio (Mg) o antimonio (Sb).
Se parece a las porfirinas y su complejo con cobre (II) es un pigmento importante en la industria de los colorantes.
