Reacciones de ciclación (formación de anillos)

Written by José | Last Updated on 1 mes

¿Qué son las reacciones de ciclación o de formación de anillos?

Las reacciones de ciclación más comunes son aquellas en los que un átomo nucleofílico interactúa con un electrófilo. Por tanto, los tipos de reacción predominantes son las siguientes:

  • El desplazamiento nucleófilo en un átomo de carbono saturado.
  • La adición nucleófila en un carbono insaturado.
  • La adición-eliminación nucleófila.

Un ejemplo de la reacción de formación de anillo es la síntesis de Paal-Knorr de pirroles a partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos y aminas primarias.

fig-03

El paso de ciclación implica el ataque nucleofílico sobre un grupo carbonilo por parte del nitrógeno del intermedio. La 1,4-dicetona actúa como electrófilo en ambos pasos. Además, son posibles distintas variantes de interacciones.

fig-04

Tipos de bloques de construcción

  • Reactivos doblemente electrófilos.

fig-05

  • Reactivos doblemente nucleófilos.

fig-06

  • Reactivos con centros electrófilos y nucleófilos.

fig-07

Los componentes que contienen el grupo carbonilo (>C=O) se emplean frecuentemente como electrófilos y pueden ser aldehídos, cetonas, cloruros de ácido, ésteres y otros derivados de ácidos.

Por otro lado, la síntesis de heterociclos benzofusionados implica la formación de un anillo heterocíclio sobre un anillo bencénico.

Para su síntesis, existen dos enfoques generales:

  • Basados en bencenos orto-sustituidos: Por ejemplo, para sintetizar la quinolina a partir de 2-aminobenzaldehído y un reactivo con dos carbonos con centros electrófilos y nucleófilos.

fig-08

  • A partir de un benceno monosustituido en el que una posición orto libre actúa como centro nucleófilo (susceptible de ataque electrófilo). Por ejemplo, anilina y un reactivo de tres carbonos doblemente electrófilo como una cetona α,β-insaturada.

fig-09

En los derivados más complejos, si las dos posiciones orto- están libres, y no son equivalentes, existe la posibilidad de obtener isómeros.

fig-10

Nomenclatura de las ciclaciones

Existe un sitema de nomenclarura para desribir los tipos de ciclaciones posibles. Este sistema se basa en el estado de hibridación del átomo atacado por el nucleófilo. Esto se nombra junto al tipo de desplazamiento de los electrones que se alejan de ese átomo, en la reacción de ciclación. Si tiene lugar dentro del anillo en formación se denomina endo y si tiene lugar fuera se denomina exo.

fig-11

El desplazamiento intramolecular en un átomo de carbono saturado es un proceso exo-tet, mientras que las reacciones de adición nucleófila y adición-eliminación en compuestos carbonílicos son procesos exo-trig.

Viabilidad del proceso de ciclación

Para decidir si un tipo específico de sistema anular se puede preparar eficientemente a través de estos procesos de ciclación es preciso tener en cuenta dos aspectos:

  • El tamaño del anillo que se va a formar.
  • La naturaleza del estado de transición que conduce a su formación.

La energía libre de activación (ΔG) del proceso de ciclación está constituido por un término de entalpía de activación (ΔH) y otro de entropía de activación (ΔS).

ΔG  =  ΔH  –  T·ΔS

La entropía de activación (ΔS) del proceso intramolecular está relacionada con la probabilidad de que los dos extremos de la cadena se aproximen uno al otro. Esta probabilidad disminuye conforme se incrementa la longitud de la cadena.  El valor de ΔS se hace mayor con el tamaño de la cadena, pero como presenta un signo negativo en la ecuación, el efecto es de disminución de ΔG.

La entalpía de activación (ΔH) refleja la tensión presente en el estado de transición que conduce al producto y por lo general es mas baja al formar anillos de 5 y 6 miembros, y un poco más elevada en anillos de 3 y 4 miembros que están más tensionados.

Los valores de ΔH son, también, más elevados para la formación de anillos de tamaño medio (de 8 hasta 11 miembros). Esto se debe a las interacciones no enlazantes que presentan los mismos.

De la misma forma, son altos los valores de ΔG de anillos de estas dimensiones, por lo que es difícil formarlos por medio de procesos de ciclación.

Otro factor para determinar la mayor o menor facilidad de un proceso específico de ciclación es la geometría de aproximación del nucleófilo al electrófilo en el estado de transición.

Por ejemplo, en el desplazamiento nucleofílico bimolecular en un carbono saturado requiere un estado de transición en el que el nucleófilo ataque por el lado opuesto al que ocupa el grupo saliente.

fig-12

Sin embargo, el ataque del nucleófilo sobre el carbonilo (>C=O), tiene lugar preferentemente por encima o debajo de plano de a molécula. Además, se lleva a cabo en un ángulo de unos 100º respecto al grupo carbonilo cercano al ángulo tetraédrico (109.5 º). Asimismo, para otros enlaces -C≡N o -C≡C- son de aproximadamente 120º.

fig-13

Naturalmente, se pueden permitir ciertas desviaciones razonables respecto a estas geometrías, pero las restricciones pueden dificultar algunos tipos de reacciones, de las que se han visto anteriormente, para la formación de anillos de 5 miembros o menos.

Reglas de Baldwin

Balwin, en 1976 por primera vez y posteriormente en 1977 estableció un conjunto de reglas para el cierre de anillos, basadas en las trayectorias preferentes de las aproximaciones.

Por ejemplo, se sugirió que el proceso endo-trig sería difícil de conseguir para anillos menores de 6 miembros. Ciertamente, estas reacciones no son muy comunes pero existen ciertos ejemplos como la ciclación 5-endo-trig de N-(hidroxietil)iminas para formar dihidro oxazoles.

fig-14

Algunas, pero no todas, las anomalías de este tipo han sido eliminadas haciendo una investigación detallada del mecanismo.

El proceso 5-endo-trig es paree a primera vista aún más difícil, pero hay varios ejemplos de reacciones de este tipo.

Se podría explicar porque el triple enlace, presenta uno π, por encima y por debajo del plano molecular.

fig-15

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