Síntesis de anillos de heterociclos

¿En qué consiste la síntesis de anillos de heterociclos?

La síntesis de anillos aborda los métodos generales para la construcción de compuestos heterocíclicos a partir de precursores de cadena abierta. Las reacciones químicas de formación de anillo no están limitadas a un heteroátomo particular, sino que se aplican a un rango de estructuras más amplio. La naturaleza del cierre de anillo depende más del tamaño e insaturación, que del heteroátomo y sustituyentes.

Los tipos de reacciones de formación de anillos se pueden dividir en dos grandes grupos:

• Reacciones de ciclación: en ellas se forma un sólo enlace del anillo.
• Reacciones de cicloadición: se forman dos enlaces del anillo y no se eliminan moléculas pequeñas durante el proceso.

Cuando se diseña la síntesis de un heterociclo en particular hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

• Cuál es el enlace más conveniente de formar en la etapa de construcción del anillo.
• Qué grado de insaturación se requiere en el heterociclo.
• Qué grupos funcionales se necesitan, y si estos son introducidos mejor en un paso previo, durante o después de la formación del anillo.
• Qué estereoquímica, si existe, está presente en el heterociclo.

La síntesis de cualquier molécula se puede abordar mediante el denominado análisis retrosintético, en el que se diseña, en orden inverso, procesos de construcción de enlaces a partir del objetivo.

Ejemplo de análisis retrosintético para la síntesis del anillo de tiazol

fig-01

fig-02

El resultado de este análisis retrosintético, nos indica las sustancias de partida que necesitamos para formar el anillo. Puede suceder que no se aíslen  intermedios de estas reacciones, e incluso pueden variar las secuencias de las reacciones.

Reacciones de ciclación (formación de anillos)

Desplazamiento en carbono saturado

Las reacciones intramoleculares S_N2 se utilizan ampliamente para la construcción de compuestos heterocíclicos saturados.

Los anillos de 5 miembros son, en general, los de más fácil formación. Esto se debe a que este tamaño de anillo representa el mejor equilibrio entre los términos de entropía ΔS^‡ y entalpía ΔH^‡. Así los anillos están libres de tensión y los estados de transición son accesibles.

En la Tabla 1, se muestran la influencia de la longitud de la cadena sobre las velocidades de ciclación por sustitución nucleófila para la ciclación de bromo alquil aminas.

Como se puede apreciar en la Tabla 1, la formación de ciclos de 5 y 6 miembros resulta especialmente favorecida. Cuando n=3 el proceso es relativamente favorable, a pesar de la tensión de la aziridina. Esto es debido al bajo grado de ordenamiento que exige el estado de transición.

En los casos donde las velocidades de cierre del anillo son bajos, puede suceder que no compitan eficazmente con las reacciones intermoleculares y por tanto los rendimientos de los productos sean bajos.

Por ejemplo, en la reacción de ciclación del 3-cloropropanol (ClCH₂CH₂CH₂OH) con hidróxido sódico (HO^⊖) en metanol acuoso (MeOH/H₂O). Se obtiene un 78 % de rendimiento del producto de cadena abierta de la solvólisis, y en un 14 % el oxetano.

fig-16

Las reacciones de ciclación amplian su alcance con los métodos de formación in situ de precursores apropiados.

Por ejemplo, en la reacción de Darzens para la síntesis de oxiranos a partir de compuestos carbonílicos con aniones de α-haloésteres.

fig-17

Esta reacción conduce a la formación de intermedios que ciclan por desplazamiento nucleofílico interno.

Por otro lado, la ciclación exo-tet se puede ver afectada por varios tipos de nucleófilos internos diferentes a los de los grupos amino e hidroxilo.

Algunos ejemplos de reacciones de ciclación se llevan a cabo con cetonas enolizables y funciones amida como nucleófilos en presencia de bases.

fig-18

En el intermedio de ciclación se produce un desplazamiento nucleofílico en un átomo de carbono saturado.

Adición nucleófila intramolecular a grupos carbonilo

Este es el proceso más común de ciclación en la síntesis de heterociclos. Al ataque nucleófílico interno sobre el grupo carbonilo de ésteres, cloruro de acilo , etc, le sigue el desplazamiento de un grupo saliente conservándose la función carbonílica en el producto cíclico.

Después del ataque de un nucleófilo sobre el grupo carbonilo de un aldehído o cetona, suele producirse la deshidratación del intermedio, sobre todo cuando esta conduce a la formación de un sistema heteroaromático.

Tales ciclaciones pueden ser catalizadas por ácido, cuando el nucleófilo es débil, y en este caso el ataque ocurre probablemente sobre la función carbonílica protonada.

Ejemplos de ciclación tipo aldol (ataque por un carbono nucleófilo)

• Sintesis de Hinsberg de tiofenos (a partir de compuestos 3,4-disustituidos)

fig-19

• Síntesis de Paal-Korr de pirrol

fig-20

• Síntesis de Madelung de indol

fig-21

• Ciclación aldol

fig-22

Ejemplos de ciclaciones mediante heteroátomos nucleófilos

fig-23

fig-24

Ejemplos de ciclaciones sobre posiciones orto

• Síntesis de Bischer de indoles

fig-25

• Síntesis de Skraup de quinolinas (Doebner-von Miller)

fig-26

• Síntesis de Bischler-napieralski de isoquinolinas

fig-27

Adición intramolecular de nucleófilos a otros dobles enlaces

Los enlaces dobles carbono-azufre (C=S) y carbono-nitrógeno (C=N) activados pueden actuar como electrófilos. Así, como el enlace doble carbono-carbono (C=C) activado sobre el que puede tener lugar una adición conjugada interna.

Ejemplos de estos tipos de ciclación exo sobre centros trigonales (exo-trig) se listan a continuación.

• Enlaces C=S y C=N activados que pueden actuar como electrófilos.

fig-28

• Enlaces C=C activados que pueden actuar como electrófilos.

fig-29

La gran mayoría de las ciclaciones se llevan a cabo por reacción en un carbono electrófilo. Sin embargo, existen algunas síntesis de heterociclos que implican la ciclaión sobre un nitrógeno electrofilo. En la siguiente reacción, el electrófilo es el grupo nitro.

fig-30

Ciclaciones sobre triples enlaces

La adición nucleofílica a grupos ciano (-C≡N) es un método importante para la síntesis de heterocilos C-amino sustituidos. Por ejemplo:

fig-31

En estas reacciones el producto inicial de ciclación es una imina. A continuación tiene lugar un desplazamiento del protón, para convertir el producto inicial en un C-amino compuesto aromático más estable.

fig-32

La adición exo a triples enlaces (-C≡C-) es menos común, pero se ha utilizado para sintetizar algunos heterociclos de 5 y 6 miembros.

fig-33

Además, se han descrito ejemplos de síntesis heterocíclias en los que intervienen ciclaciones endo sobre un triple enlace.

fig-34

Ciclaciones de radicales

La adición intramolecular de un radical a un enlace π lleva a la formación de un anillo. La mayoría de los sistemas producidos por ciclaciones de radicales son de 5 y 6 miembros, tanto parcial como totalmente saturados.

El proceso, generalmente, consiste en que un carbono radicalario se une al átomo de carbono de un enlace π que puede ser C=C o C≡C, o bien formar parte de un anillo aromático.

Se formaría un heterociclo si hay presentes heteroátomos en la cadena de unión (preferencia exo). Los productos finales que se aislan dependen del método empleado para formar radicales.

Un ejemplo de estas reacciones es la ciclación reductiva provocada por el hidruro de tributil estaño. Como iniciador de radicales se utiliza el 2,2′-azobis(isobutironitrilo) que se descompone para producir radicales.

fig-35

En otro ejemplo se rompe el enlace nitrógeno-azufre con hidruro de terbutil estaño (Bu₃SnH) para formar el radical de nitrógeno que cicla.

fig-36

Se han descrito otras ciclaciones de este tipo que utilizan sales de diazonio aromáticas, que se convierten en radicales arilo por reducción de un electrón seguida de pérdida de nitrógeno gas N₂.

fig-37

Ciclaciones de carbenos y nitrenos

Tanto los nitrenos (nitrógeno monovalente) como los carbenos (carbonos divalentes) son especies altamente reactivas que pueden sufrir reacciones de adición de enlaces últiples e insertarse en enlaces C-H no activados.

Por ejemplo, la siguiente reacción de ciclación se inicia con la descomposición térmica (o fotoquímica) de una azida (–N₃), para dar el correspondiente nitreno (singlete) que cicla. Finalmente ocurre una migración de hidrógeno hacia el nitrógeno para dar el carbazol.

fig-38

Otro ejemplo, lo encontramos en la síntesis de una β-lactama, a partir de un diazocompuesto (–N₂) que fotoquímicamente genera el carbeno correspondiente. Dicho carbeno tiene un enlace inactivado C—H del carbono sp³. Este carbeno cicla hasta la β-lactama, que se indica en el esquema.

fig-39

Reacciones electrocíclicas

Las reacciones electrocíclicas son diferentes a las reacciones de ciclación que hemos visto hasta ahora. Que son variantes intramoleculares de procesos conocidos de formación de un enlace σ.

Sin embargo, las reacciones electrocíclicas no tienen una reacción intermolecular análoga. El reactivo de cadena abierta que se emplea en un cierre electrocíclico tiene que ser un sistema de electrones π  totalmente conjugado.

El cierre electrocíclico es la reacción en la que se forma un enlace σ en los extremos del sistema π , cerrándose el anillo.

Estas reacciones transcurren, en general, mediante la aportación de energía en forma de calor (Δ) o la luz (hν) y sin reactivos adicionales. Se establece un equilibrio entre los isómeros acíclicos y los cíclicos con predominio, en muchos casos, del isómero acíclico. Así, la reacción electrocíclica puede ser mas bien una apertura del anillo en lugar de su formación.

fig-40

En la química heterocíclica se presentan cuatro tipos de reacciones electrocíclicas:

• Reactivos con 4 electrones π en especies 1,3-dipolares

fig-41

• Reactivos con 4 electrones π en un heterodieno.

fig-42

• Reactivos con 6 electrones π en especies 1,5-dipolares.

fig-43

• Reactivos con 6 electrones π en un heterotrieno.

fig-44

También son factibles reacciones electrocíclicas de orden más elevado de sistemas con mas de 6 electrones π, pero estas no se encuentran comúnmente.

En principio, es posible efectuar cualquier tipo de reacción electrocíclica tanto térmica como fotoquímicamente.

La distinción estereoquímica entre los procesos conrotatorio y disrotatorio se pierde cuando uno de los átomos terminales del sistema π abierto es un heteroátomo. Por tanto, en muchas reacciones que conducen a la preparación de heterociclos no es posible verificar las reglas de Woodward-Hoffmann.

Las reacciones electrocíclicas de 4 electrones π ocurren con sustratos que contienen heteroátomos. Esto es, con los heterociclos de 3 miembros del tipo.

fig-45

y también del tipo que se indica en la siguiente figura.

fig-46

La apertura del anillo es el proceso más común y puede provocarse por acción del calor (Δ) o la luz (hν).

El cierre del anillo se limita a pocos ejemplos y es en general un proceso inducido por luz (hν).

fig-47

En este otro ejemplo, se rompe térmicamente el compuesto 2,5-dihidro-1,3,4-tiadiazol para dar un iluro de tiocarbonilo, el cual cicla y se obtiene un tiirano.

fig-48

Otro ejemplo, en este caso de apertura de anillo de 3 miembros de 2H-azirinas, se produce la apertura para generar un compuesto 1,3-dipolar (iluro de nitrilo) que se puede usar como intermedio de síntesis.

fig-49

Por otra parte, las ciclaciones de 6 electrones π son mucho más comunes y se las ha descrito de manera general como ciclaciones 1,5-dipolares.

Los 1,5-dipolos son inestables, se preparan in situ y ciclan térmicamente para dar los heterociclos de 5 miembros correspondientes, como se indica en los esquemas.

fig-50

y con respecto a los heterociclos de 6 miembros se forman de la siguiente manera.

fig-51

Reacciones de cicloadición (formación de anillos)

Mediante reacciones de cicloadición se pueden sintetizar un gran número de heterociclos especialmente los que contienen 4, 5, o 6 átomos en el anillo. Los tipos de cicloadiciones más relevantes en química de heterociclos son las siguientes:

• Reacciones 1,3-dipolares

Se llevan a cabo con una gran cantidad de dipolos, y están indicadas formar heterociclos de 5 miembros.

fig-52

• Reacciones de hetero Diels-Alder

Se utilizan para obtener heterociclos de 6 miembros.

fig-53

• Cicloadiciones [2+2]

Están especialmente indicadas para generar heterociclos de 4 miembros.

fig-54

• Reacciones quelotrópicas

En ellas se dona o acepta un par de electrones para formar dos enlaces σ, se pueden obtener heterociclos de 3 y 5 miembros.

fig-55

• Reacciones Alder-eno

Aunque estrictamente, no conduce a la formación de un compuesto cíclico, se pueden obtener en un paso posterior heterociclos saturados de 5 y  6 miembros.

fig-56

Reacciones 1,3-dipolares

Reacciones de hetero Diels-Alder

La cicloadición de dienos conjugados a olefinas y acetilenos activados se conoce como reacción de Diels-Alder. Tiene una gran estereo- y regio-selectividad debido a los aductos y al número de sustituyentes. Se utilizan en la síntesis de heterociclos para obtener anillos de 6 miembros.

Resumen

Un resumen de los dienos y dienófilos que incorporan heteroátomos están agrupados en las siguientes figuras.

fig-85

fig-86

Ejemplos

Algunos ejemplos de estas reacciones se indican a continuación

fig-87

Cicloadiciones [2+2]

Una variedad de heterocilos de 4 miembros se pueden preparar por reacciones de cicloadición [2+2].

fig-88

Los componentes de reacción más útiles para la formación de heterociclos son las cetenas, isocianatos, isotiocianatos, y carbodiimidas. También, los compuestos azacarbonílicos sufren adiciones [2+2] con distintas olefinas.

Algunos van bien sólo con un limitado número de sustituyentes y el estado de transición de 4 miembros al estar tensionado da reacciones colaterales que predominan.

fig-89

La siguiente cicloadición [2+2] entre una cetena e imina presenta una especial relevancia en la síntesis de β-lactamas.

fig-90

Estas reacciones presentan un estado de transición con 4 electrones π y no son aromáticos (como en el caso de las Diels-Alder que presenta 6 electrones π).

fig-91

Reacciones quelotrópicas

Las reacciones quelotrópicas tienen lugar cuando dos enlaces s se forman o se rompen desde un sólo átomo en una reacción concertada (sin intermedios de reacción definidos).

fig-92

Aunque presentan una utilidad limitada para la síntesis de heterociclos. Sin embargo, se pueden sintetizar aziridinas por adición de nitrenos a olefinas, o carbenos mas C≡N para dar aziridinas, o también, carbenos y C=S para dar tiiranos.

fig-93

Otro ejemplo de reacción quelotrófica sería la adición de dióxido de azufre (SO₂) al butadieno para dar 2,5-dihidrotiofeno-1,1-dioxido (sulfoleno). La reacción es reversible y se utiliza para generar butadieno.

Reacciones Alder-eno

Estas reacciones presentan una estrecha relación mecanística con la cicloadición [4+2].

fig-94

Aunque la reacción eno (o Alder-eno) intermolecular no conduce a un producto ciclado, en cambio, la formación de un enlace σ con el átomo de carbono alílico, basta para producir un nuevo sistema anular.

La reacción presenta alta estereoselectividad y se ha empleado para sintetizar varios heterociclos saturados de 5 y 6 miembros.

fig-95

Un ejemplo de esta reacción que muestran la estereoquímica son la versión intramolecular.

fig-96